L’ossification (ankylose) de la colonne vertébrale en cas de spondylarthrite ankylosante

Transcription

Le titre de l’exposé d’aujourd’hui est l’ossification de la colonne vertébrale. Dans la pathologie qui nous intéresse, il s’agit d’une maladie inflammatoire de la colonne vertébrale avec divers symptômes, survenant généralement à un âge jeune. La mobilité en est fréquemment réduite.

Les douleurs sont typiquement nocturnes et matinales, associées à une raideur matinale, et il faut toujours attendre trop longtemps avant de poser le diagnostic. Par rapport au passé, il existe de très nombreuses possibilités thérapeutiques récentes. La question est de savoir si ces médicaments peuvent également ralentir ou empêcher l’ossification. Passons maintenant aux termes techniques de la nomenclature pour la spondyloarthrite axiale.

Nous parlons toujours de la spondylarthrite ankylosante. Mais cela est réservé à la forme sévère, à l’ankylose, à l’ossification de la spondylarthrite et pour inclure les formes antérieures et aussi les formes moins sévères, on parle plutôt aujourd’hui de spondyloarthrite axiale. Maintenant, où se produisent les modifications? Il s’agit d’inflammations au niveau de la colonne vertébrale. La maladie commence tout en bas, à la jonction avec le bassin, dans ce que l’on appelle les articulations sacro-iliaques, qui sont ici marquées en rouge. Nous voyons la colonne vertébrale de face et, sur le côté droit, également de côté.

Et si l’on zoome dans un segment de cette colonne vertébrale lombaire, on voit un segment en haut et en bas, un corps vertébral, entre les deux le disque intervertébral. L’inflammation commence sur les bords, là où le banc longitudinal antérieur s’appuie sur le corps vertébral. C’est là que l’inflammation se situe en haut ou en bas. On suppose que cette inflammation entraîne des dommages à cet endroit et qu’il s’agit de processus réparateurs.

D’abord une aliénation et ensuite des processus d’ossification sont mis en route, ce qui fait qu’une ossification de haut en bas et de bas en haut s’accompagne. L’inflammation peut être représentée à l’IRM, là en haut sur ces clichés. Plus tard, une ossification se produit à cet endroit et on voit alors sur la radiographie l’os qui a été formé. On parle de syndesmophyte.

On voit ici plusieurs détails sur l’IRM. L’inflammation sur le bord, puis la formation d’une dent, d’une pince osseuse. Ce serait le syndesmophyte. Et si le disque intervertébral est ponté jusqu’au corps vertébral supérieur, il s’agirait alors d’un pontage du syndesmophyte. Nous allons maintenant prendre un patient de notre propre consultation et vous verrez des radiographies de la colonne lombaire de 2010 à 2017.

En 2010, nous n’avons que très peu de changements. Ce sont des débuts isolés, des syndesmophytes que l’on voit à peine. Et puis, sept ans plus tard, on voit que certains corps vertébraux sont complètement pontés. Et c’est ce qui s’est passé pendant ces sept ans, malgré la thérapie. Nous reviendrons plus tard sur la possibilité de prévenir les syndesmophytes. Maintenant, comment mesure-t-on cette ossification croissante? On la voit sur les radiographies. Il s’agit, dans les études, quand on fait des études avec des centaines de patients, comment les mesurons-nous exactement?

Et il faut des radiographies tous les deux ans, parce que l’ossification est si lente qu’il ne vaut pas la peine de faire des radiographies plus souvent. Et nous utilisons ce qu’on appelle le score spinal modifié de la spondylarthrite ankylosante de Stoke ou mSASSS.

Et il s’agit de savoir si l’enjeu augmente de deux points en l’espace de deux ans. Comme alternative, nous pouvons aussi dire ok, nous regardons dans deux ans si au moins un syndesmophyte supplémentaire s’est formé au niveau de la colonne vertébrale. C’est ce que je montre ici. Ce serait ce score modifié au niveau de la colonne cervicale. On donne un point s’il y a des changements discrets au niveau des bords, sans syndesmophyte, donc sans encore d’ossification.

On donne un deux s’il y a un syndesmophyte à chaque bord et on donne un trois s’il y a un pont sur le syndesmophyte. On donne alors un trois à chaque bord où il y a un pont sur le syndesmophyte. Nous examinons ce score mSA au niveau de la colonne cervicale et de la colonne lombaire, car la colonne thoracique est moins visible à cause des poumons. Le score maximal, s’il y avait partout un pont du syndesmophyte au niveau de la colonne cervicale et de la colonne lombaire, donnerait un score maximal de 72.

Voici un exemple. Un patient, un seul patient. Comment nous représentons cela à chaque fois. Nous avons sur l’axe Y le score radiographique et en bas sur l’axe X la durée de la maladie en années après le début des symptômes. Nous avons eu deux radiographies de ce patient à deux ans d’intervalle, après environ 26 ans après le début des symptômes. Lors de la première radiographie, il a eu un score de 15 et lors de la dernière radiographie, deux ans plus tard, un score radiographique de 28, donc avec une augmentation de l’ossification.

Qu’en est-il si nous examinons maintenant un grand nombre de patients ayant le même score? Cela ressemble alors à ceci. Il y a maintenant 639 patients pour lesquels nous avons au moins deux radiographies. Le patient que nous avons vu précédemment est celui-ci. Et ce que l’on voit très bien ici, c’est que l’ossification peut avoir lieu à n’importe quel moment de la maladie.

Cela peut être très rapidement progressif au début de la maladie, mais il se peut que cela ne commence à s’ossifier qu’après 30 ans. Et, ce qui est extrêmement important, la plupart des personnes atteintes n’ont pas du tout d’ossification. On le voit ici.

Maintenant, comment cela se présente-t-il chez les hommes et les femmes? Y a-t-il une différence? On le voit très bien quand on prend le même score, maintenant ce sont les mêmes patients qu’avant, mais répartis entre hommes et femmes. Et vous voyez que les femmes montrent en général beaucoup moins d’ossification et qu’elle commence un peu plus tard.

Eh bien la spondyloarthrite axiale, parce qu’il y a aussi ces formes légères, nous faisons parfois la distinction, surtout dans la recherche, entre la forme non radiologique. Il s’agirait de la forme où l’on ne voit pas encore de modifications des articulations sacro-iliaques sur les radiographies. Et la forme radiologique, la spondylarthrite ankylosante. Au début, on ne verrait donc pas d’ossification sur les articulations sacro-iliaques ni sur la colonne vertébrale à la radiographie. Mais on voit l’inflammation à l’IRM.

C’est à ce moment-là que commencent les changements au niveau des articulations sacro-iliaques. On peut alors voir les modifications structurelles et c’est à partir de là que l’on parle de spondylarthrite ankylosante, indépendamment du fait qu’il y ait déjà eu ou non une ossification de la colonne vertébrale. Maintenant, nous avons regardé la colonne vertébrale, en suivant le même schéma, pour voir dans quelle mesure, dans la forme non purement radiologique, c’est-à-dire lorsqu’il n’y a pas encore de modifications de nature structurelle au niveau des articulations sacro-iliaques, on voit quelque chose au niveau de la colonne vertébrale. Et voilà, il n’y a pratiquement pas de changements.

La maladie commence donc au niveau des articulations sacro-iliaques et il faut que quelque chose soit visible à ce niveau avant que la colonne vertébrale ne soit touchée par la suite. Donc, en pratique, toutes les ossifications de la colonne vertébrale ne commencent que lorsqu’on voit quelque chose aux articulations sacro-iliaques à la radiographie. Maintenant, la grande question est: peut-on ralentir ce changement, cette ossification? L’arrêter? L’empêcher?

Et pour cela, je voudrais encore aborder brièvement les possibilités de traitement dont nous disposons aujourd’hui. Si nous n’avons que des douleurs au niveau de la colonne vertébrale, les antirhumatismaux non stéroïdiens restent le traitement de choix, comme le diclofénac, le voltarène ou l’ibuprofène. Et si l’effet de ces derniers est insuffisant, on interviendrait déjà avec des médicaments biologiques, si l’activité de la maladie est démontrable. Il s’agirait aujourd’hui des inhibiteurs du TNF ou de l’interleukine-17.

S’il y avait des manifestations périphériques comme une arthrite et pas de douleurs au niveau de la colonne vertébrale, on utiliserait aussi ce qu’on appelle les traitements de base conventionnels. Il s’agirait par exemple de la salazopyrine ou du méthotrexate. Mais la plupart du temps, nous avons des douleurs au niveau de la colonne vertébrale et, en cas de réponse insuffisante aux rhumatismes non stéroïdiens, on passerait directement aux médicaments biologiques.

Et ceux-ci fonctionnent très bien en soi. Parce que je dirais environ la moitié des patients en soi, ils ont finalement révolutionné le traitement de la spondylarthrite ankylosante. Mais il y a toujours des patients qui ne répondent pas suffisamment et pour lesquels on doit alors changer d’option thérapeutique, de classe de médicaments du biologique. Et maintenant, la question s’est posée: les médicaments biologiques peuvent-ils arrêter l’ossification?

Nous avons lancé l’étude en 2015, lorsque nous avons regardé les radiographies de la cohorte suisse. Ce sont les images que nous avons vues tout à l’heure.

Et là, ça se complique un peu. J’espère que vous êtes bien attachés. C’est que nous nous sommes demandé si les inhibiteurs du TNF, donc ce serait les premiers produits biologiques qui ont été mis sur le marché, pouvaient ralentir l’ossification. Et en même temps, nous voulions savoir si d’autres paramètres, si d’autres facteurs perturbateurs pouvaient également le faire et quelles interactions entre tous ces facteurs jouaient un rôle.

Nous avons eu les différentes radiographies à deux ans d’intervalle et nous avons toujours regardé après deux ans si au moins un syndesmophyte s’était formé en plus.

Et cela comparé chez les patients qui avaient des inhibiteurs du TNF et ceux qui n’en avaient pas. Et maintenant, c’est la partie la plus difficile. Ce sont les résultats, je vais essayer de les détailler ici. Sur l’axe Y, il y a tous les paramètres que nous avons examinés et tout en haut, il y a le traitement par inhibiteur du TNF. Et puis nous avons, nous savions quels paramètres, quels facteurs pouvaient également jouer un rôle, comme par exemple le sexe masculin, l’âge, le tabagisme, l’arthrite, l’obésité, l’exercice physique, nous les avons également inclus et nous avons regardé dans quelle mesure chacun de ces paramètres pouvait influencer l’ossification.

Ce que nous regardons ici, c’est ce qu’on appelle le rapport de cotes. Il s’agit d’un rapport de cotes, c’hest-à-dire d’une probabilité qu’une ossification se produise sous l’effet de l’inhibiteur du TNF. Oscillation dans le sens d’au moins un syndesmophyte par deux ans. Si le rapport de cotes est de un, les inhibiteurs du TNF ne font rien.

S’il est inférieur à un, nous avons un ralentissement. Si c’est au-dessus de un, c’est une détérioration de l’ossification. Et ce qui est extrêmement important, c’est ce que l’on appelle l’intervalle de confiance, la fourchette dans laquelle ce résultat devrait se situer, ne devrait pas dépasser un, car ce n’est qu’alors que le résultat est significatif, qu’il a une signification. Et nous voyons que dans le cas d’un traitement par inhibiteurs du TNF, cette valeur de 0,55 est à gauche et l’intervalle de confiance ne dépasse pas un.

Nous pouvons donc dire que les inhibiteurs du TNF réduisent de moitié la probabilité de progression radiologique. Défini comme au moins un syndesmophyte supplémentaire en deux ans, d’environ la moitié. Ceci est bien sûr basé sur l’ensemble de la population et non sur un seul individu. Nous avons également vu ici que le facteur le plus important est l’ossification préexistante. Vous voyez ici que le facteur est de 8,8, donc un énorme désavantage, ceux qui ont déjà des syndesmophytes, ils auront des syndesmophytes supplémentaires à l’avenir.

Maintenant, la durée du traitement entre en jeu. C’est pratiquement la même chose, mais maintenant sous forme de tableaux, pas sous forme graphique. Si le traitement par inhibiteur du TNF était là depuis moins de quatre ans ou depuis plus de quatre ans. Et vous voyez que cet odds ratio de 0,55 va bien en dessous, donc encore plus à gauche. Donc le traitement semble, plus le traitement est long, plus l’ossification est ralentie.

En résumé: j’ai montré que seule une partie des patientes axSpA concernées présentent une ossification de la colonne vertébrale et que le moment et l’intensité du processus d’ossification varient considérablement d’une personne à l’autre. Le principal facteur prédictif est l’activité de la maladie. Nous avons dû laisser cela de côté pour des raisons techniques, mais nous avons pu montrer que les inhibiteurs du TNF ralentissent effectivement l’ossification en empêchant l’activité de la maladie, puis le sexe masculin et l’ankylose préexistante.

Le traitement par inhibiteurs du TNF semble ralentir l’ossification. Nous ne savons toutefois pas encore dans quelle mesure l’administration préventive peut empêcher le début de l’ossification. Passons maintenant très brièvement aux perspectives. Cette première analyse a eu lieu il y a bientôt dix ans et nous avons maintenant de nouvelles radiographies, beaucoup plus de patientes. Il y a plus de 1000 patientes dont nous avons recueilli les radiographies tous les deux ans.

Et de nombreuses nouvelles questions se posent: les inhibiteurs de l’interleukine 17 peuvent-ils ralentir l’ossification dans la même mesure? Qu’en est-il des anti-inflammatoires non stéroïdiens? En 2005, une première étude a montré qu’ils pouvaient effectivement aussi inhiber l’ossification. Mais cela n’a pas été confirmé par d’autres études. Qu’en est-il de l’exercice? Nous savons tous que l’exercice physique fait du bien.

Nous aurons probablement aussi un peu de physiothérapie et d’exercice entre-temps. Si je me souviens des réunions précédentes. Et qu’en est-il si nous traitons très tôt? Si nous traitons dans les deux ans qui suivent le début des symptômes? Est-il possible que nous puissions empêcher l’ossification?

Je voudrais remercier tous ceux qui ont contribué à ces études que je viens de montrer: les collaborateurs de la SCQM Foundation, du registre, mes collègues de l’USZ et le sponsoring de différentes fondations. Un grand merci!